ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (Innate immunity) หรือภูมิคุ้มกันชนิดไม่จำเพาะ เป็นด่านแรกในการต่อสู้และป้องกันเชื้อโรคที่เข้ามาในร่างกาย กลไกนี้ไม่จำเพาะเจาะจง (Specificity) กับเชื้อโรคชนิดใดชนิดหนึ่ง แต่ป้องกันโรคได้หลายชนิดและไม่มีความจดจำเชื้อโรค (Memory)

กลไกนี้จำแนกออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ได้แก่ การป้องกันด่านที่ 1 และการป้องกันด่านที่ 2

การป้องกันด่านที่ 1 จะเป็นการป้องกันที่บริเวณผิวหนังหรือเยื่อบุต่าง ๆ ประกอบด้วย 3 กลไก

1. กลไกทางกายภาพ เป็นกลไกที่กีดขวางไม่ให้เชื้อโรคเข้าสู่ร่างกายได้ เช่น ผิวหนัง เยื่อบุทางเดินหายใจ เยื่อบุทางเดินอาหาร รูขุมขน ต่อมเหงื่อและต่อมใต้ผิวหนังต่าง ๆ รวมทั้งจุลินทรีย์ประจำถิ่น
2. กลไกทางเคมี เป็นกลไกที่อาศัยสารเคมีที่ร่างกายสร้างขึ้นมาทำลายเชื้อโรค เช่น กรดในกระเพาะอาหาร สารคัดหลั่งชนิดต่าง ๆ จากต่อมต่าง ๆ กรดแลคติกและอิเลคโทรไลท์ในเหงื่อ
3. กลไกทางพันธุกรรม เป็นกลไกซึ่งทำให้เชื้อโรคบางชนิดไม่สามารถติดเชื้อในคนบางกลุ่มได้ เช่น คนไม่สามารถติดเชื้อไข้หวัดแมว และแมวไม่สามารถติดเชื้อคางทูมจากคนได้ หรือในคนที่เป็นโรค Sickle cell anemia จะมีความต้านทานต่อโรคมาลาเรีย

การป้องกันด่านที่ 2 เป็นการป้องกันโดยปฏิกิริยาทางเคมีระดับเซลล์

ซึ่งตอบสนองทันทีที่เชื้อโรคผ่านการป้องกันด่านแรกบุกรุกเข้าสู่ร่างกายได้ ร่างกายบริเวณนั้นจะเกิดปฏิกิริยาอักเสบ (Inflammatory response) โดยมีกระบวนการกระตุ้นให้เกิดการเคลื่อนย้ายเม็ดเลือดขาวจำพวก Neutrophillic granulocyte (phagocyte) ได้แก่ Macrophage, Dendritic cell, Neutrophils, Eosinophils และ Monocyte ออกจากเส้นเลือดไปสู่บริเวณที่มีสิ่งแปลกปลอมและจับกินเชื้อโรค (Phagocytosis) พร้อมกับกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ ในขณะที่ Phagocyte กำจัดสิ่งแปลกปลอม จะมีการปล่อยสารเคมีเพื่อดึงดูดเม็ดเลือดขาวเข้ามาบริเวณนั้นเพื่อกำจัดเชื้อโรค ทำให้เนื้อเยื่อบริเวณนั้นมีลักษณะ ปวด บวม แดง ร้อน เรียกว่า การอักเสบ (Inflammation)

นอกจากนี้ กรณีที่เป็นการติดเชื้อไวรัสหรือแบคทีเรียบางชนิด ร่างกายจะสร้างอินเตอร์เฟอรอน ซึ่งเป็นสารที่มีความสำคัญในการขัดขวางการแบ่งตัวของไวรัส ช่วยป้องกันการติดเชื้อไวรัสได้