สาเหตุของการเกิด AEFI จำแนกได้ 5 สาเหตุ ได้แก่ สาเหตุจากวัคซีนเอง สาเหตุจากการบริหารจัดการที่ผิดพลาด ซึ่งในการบริหารจัดการมีหลากหลายขั้นตอนที่ผิดพลาดได้ สาเหตุจากความกังวลหรือความกลัวต่อการฉีดวัคซีน สาเหตุจากเหตุการณ์ร่วมที่เป็นความบังเอิญมาเกิดพ้องกันหรือเกิดขึ้นในช่วงเวลาเดียวกัน และสุดท้ายไม่สามารถจัดเข้าในสาเหตุใดได้ และไม่ทราบสาเหตุว่าเกิดจากอะไร

1. สาเหตุจากวัคซีน

การผลิตวัคซีนนั้นมีส่วนประกอบสำคัญได้แก่ ตัวเชื้อ (Source of antigen) เนื้อเยื่อที่ใช้ในการผลิต เช่นสมองหนู หรือไข่ ยาปฏิชีวนะ (Antibiotics) สารเพิ่มประสิทธิภาพ (Adjuvant) และสารกันเสีย (Preservative) และสารทำให้เกิดความคงตัว (stabilizer)ซึ่งในส่วนประกอบแต่ละอย่างทำให้เกิดปฏิกิริยาต่อร่างกายได้ กล่าวคือ ตัวเชื้อมีทั้งการใช้เชื้อทั้งตัว (whole cell) หรือ บางส่วนของตัวเชื้อ (sub unit) ซึ่งการใช้เชื้อทั้งตัวก็จะทำให้เกิดปฏิกิริยามากกว่า sub unit พิษของเชื้อ และการสังเคราะห์เชื้อ การนำเนื้อเยื่อต่างๆมาใช้ล้วนทำให้ร่างกายเกิดปฏิกิริยาได้ยาปฏิชีวนะ เช่น streptomycin, neomycin, gentamycin อาจมีผลต่อคนที่แพ้ยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้อยู่เดิมสารเพิ่มประสิทธิภาพ ได้แก่ Aluminum salt phosphate และสารกันเสีย เช่น สารปรอท gelatin และ human albumin สารเหล่านี้ก็ทำปฏิกิริยากับร่างกายได้เช่นเดียวกัน

2. สาเหตุจากการบริหารจัดการ

ในส่วนการบริหารจัดการมีหลายสาเหตุที่เกี่ยวข้อง

• การเตรียมวัคซีนที่ไม่ถูกต้องและมีการปนเปื้อน เช่นใช้น้ำยาทำละลายผิดประเภท การเตรียมวัคซีนไว้ใน syringe เป็นเวลานานและนำมาฉีด การนำวัคซีนที่ผสมไว้นานเกินไปมาฉีด เข็มและกระบอกฉีดยาไม่ปลอดเชื้อ หรือนำวัคซีนที่หมดอายุแล้วมาฉีด เป็นต้น ทำให้เกิดปฏิกิริยาเฉพาะที่จากการที่ยาเป็นตะกอน และเกิดการเป็นฝีหนองจากการปนเปื้อนเชื้อ
• การฉีดผิดวิธี ผิดตำแหน่ง และกระบวนการฉีดไม่ปลอดเชื้อ  การฉีดวัคซีนผิดตำแหน่ง เข้าไปในชั้นผิวหนังที่ไม่ถูกต้องก็จะทำให้เกิดฝีไร้เชื้อหรือเป็นไตแข็งได้ การฉีดเข้าในตำแหน่งที่ไปถูกเส้นประสาทต่างๆก็ทำให้เกิดการบาดเจ็บของเส้นประสาทได้ และวัคซีนก็จะไม่สามารถออกฤทธิ์ในการสร้างภูมิคุ้มกันได้
• การละเลยในรายที่มีข้อห้าม จากที่ได้เรียนในบทรู้วิธีการ(ให้)-รู้ดูแล มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่ผู้ให้บริการต้องประเมินความพร้อมของผู้รับบริการ โดยเฉพาะสภาพร่างกาย ความเจ็บป่วย การรักษาที่ได้รับและประวัติการแพ้ที่สำคัญต่างๆ ก่อนให้วัคซีน ข้อมูลเหล่านี้จะช่วยให้ผู้ให้บริการมีความระมัดระวังและเป็นการป้องกันความผิดพลาดได้ ทำให้ไม่เกิด AEFI ในผู้ที่มีภาวะเสี่ยงได้
• การขนส่งวัคซีน และ การเก็บรักษาอุณหภูมิ หากมีความผิดพลาดในเรื่องนี้ จะทำให้วัคซีนเกิดการเสื่อมสภาพ ซึ่งในเรื่องนี้ได้กล่าวโดยละเอียดแล้วในบทรู้เก็บ-รู้แก้ การที่วัคซีนเกิดการตกตะกอนทำให้เกิดปฏิกิริยากับร่างกายได้ หรือวัคซีนอยู่ในอุณหภูมิที่ไม่เหมาะสมก็จะทำให้วัคซีนเสื่อมคุณภาพ ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้

3. สาเหตุจากความกลัวและกังวลต่อการฉีดวัคซีน

ผู้ได้รับวัคซีนอาจมีปฏิกิริยาต่อการฉีดยา กลัวเข็ม กลัวเจ็บ มีความกังวลต่างๆซึ่งไม่เกี่ยวกับส่วนประกอบของวัคซีน อาการจะเกิดขึ้นรวดเร็วทันที หรือภายใน 1-3 นาที ถ้าเป็นจากวัคซีนจะไม่เกิดขึ้นเร็ว ปฏิกิริยาที่พบได้มีดังนี้

• Breath-holding มีการกลั้นหายใจ ซึ่งอาจทำให้ไม่รู้สึกตัว มีอาการเกร็งกระตุก ระยะสั้นๆ ในเด็กเล็กอาจมีอาการเขียว ผู้ที่อยู่รอบข้างไม่ต้องตกใจ ในเด็กเล็กให้อุ้มและกอดไว้แน่นๆ อาการก็จะดีขึ้น
• Fainting เป็นลม หรือเรียกว่า vasovagal syndrome พบบ่อยที่สุด ต้องแยกจาก anaphylaxis reactionและ อาการหน้ามืดเป็นลม ตัวอ่อน(Hypotonic hyporesponsive episode: HHE) ส่วนใหญ่จะพบในเด็กโตมากกว่า 5 ปีและผู้ใหญ่ ต้องระวังอันตรายจากการล้มอย่างรวดเร็ว
• Hyperventilation เกิดจากความวิตกกังวล ความเครียดฉับพลัน ทำให้เกิดการแสดงออกทางกายเช่น มือจีบเกร็ง มึน งง รู้สึกตัวเบาๆ คันรอบปากหรือปลายมือ
• Mass Hysteria อาจเกิดได้ในการให้วัคซีนแบบรณรงค์ เกิดขึ้นเมื่อเห็นปฏิกิริยากับคนที่ได้รับก่อน และมีอาการเหมือนกัน เช่น เป็นลม ชัก เป็นต้น

4. การเกิดร่วมกับเหตุการณ์อื่นๆ หรือมีเหตุการณ์พ้อง

เช่นมีการเจ็บป่วยด้วยโรคอื่นๆ ในช่วงเวลาที่ได้รับวัคซีน

5. การจำแนกสาเหตุไม่ได้